Сюжет и прохождение Масс Эффект 2 крутятся вокруг главного героя, капитана Шепарда, который находился в коме целых 2 года.

Когда персонаж очнулся, он понял, что смог выжить только благодаря проекту под названием "Лазарь". Однако Альянс и Совет Цитадели и слышать не хотят о капитане Шепарде. Поэтому ему остается сотрудничать заодно с "Цербером".

Прохождение Масс Эффект 2 начинается с того, что Эшли отправляется в спасательную капсулу, Джокера спасают, а сама "Нормандия" уничтожена. На фоне этих событий и разворачиваются последующие захватывающие действия!