Сюжетная линия игры Mass Effect 3 основывается на событиях, которые произошли еще в финале контента пака для Mass Effect 2 - «Прибытия» (The Arrival). Командир Шепард был отдан под трибунал и отправлен на землю, где во время первого судебного разбирательства происходит внезапное нападение «Жнецы» и вот тогда начинается кровавое месиво, в котором уничтожается значительная часть человеческой расы. Капитан Шепарт, в свою очередь, совершенно не растеряв боевой сноровки, берется за оружие и отправляется уничтожать непрошеных гостей, которые довольно часто становятся на пути нашего героя. Основной задачей капитана является выявление союзников и создание армии, которая поможет устранить всех неверных и спасти человеческую расу.

Особенностью игры является ее нелинейность, и исход зависит от того, с кем вы в процессе заключите союз и с кем продолжите сражения.  Решения, которые вы приняли в предыдущих частях, значительно повлияют на  сюжет Mass Effect 3, так как убитые ранее союзники исчезнут из игры. Но если же у вас нет сохраненных предыдущих частей, совершенно не стоит расстраиваться. Вам будет предоставлена возможность выбрать ход событий.

Механика игры основана на совместном сражении бок обок, со своими сторонниками используя те средства, которые свойственны тому классу, за который вы сражаетесь; персонаж выполняет различные задания и разговаривает с другими персонажами.

Члены «солдатского братства»  имеют определенное преимущество, они могут носить на спине 4 вида оружия, чем остальные классы обделены.